M.Ö. 333 y?l?nda meydana gelen ?ssus Sava??'nda; Pers kuvvetlerinin Büyük ?skender’in güçleri kar??s?nda yenilmesi sonucunda, Amasya’n?n da içinde bulundu?u Kuzey Kapadokya Bölgesi d???nda Anadolu’nun büyük bir k?sm? Makedonya Krall???'n?n egemenli?ine girmi? ve böylelikle tarihte Hellenistik Ça? olarak bilinen ve Anadolu’da etkisini daha çok kültürel ve sanatsal boyutta hissettiren bir dönem ba?lam??t?r. Bu dönem; özü itibariyle do?u ile bat? inanç ve kültürlerinin sentezi olan bir dönemdir.
Büyük ?skender’in ölümü üzerine (M.Ö. 323) Anadolu’da siyasi anlamda yeni bir süreç ba? göstermi?tir. Bu süreçte; Büyük ?skender’in halefleri imparatorlu?un birli?ini sa?layamam?? ve imparatorluk çe?itli krall?klara bölünerek da??lm??t?r.
Bu geli?meler ya?an?rken M.Ö. 301 y?l?nda Pers kökenli Mitridates Ktistes, Mitridates Krall???n? kurarak Amasya’y? ba?kent yapm??t?r.
Ba?kentin V. Mitridates Euergetes (150-120) döneminde Sinop’a nakledilmesine kadar uzun y?llar Mitridates Krall???n?n ba?kenti olarak kalm?? olan Amasya’da, büyük bir imar faaliyeti ba?lam?? ve özellikle Mitridates Eupator döneminde bu faaliyetle birlikte ?ehir bir kültür merkezi haline gelmi?tir.
Bu dönemde; Mitridates Krall??? ile Roma ?mparatorlu?u aras?nda özellikle V. Mitridates zaman?nda geli?en iyi ili?kiler, Mitridates Eupator döneminde (M.Ö. 111-63) tersine dönmü? ve bunun sonucunda uzun y?llar süren Mitridates sava?lar? ya?anm??t?r. En son M.Ö. 63 y?l?nda Mitridates Eupator ile Romal? general Pompeius’un ordular? aras?nda yap?lan sava?ta Eupator’un yenilmesi üzerine Amasya Roma askerleri taraf?ndan i?gal edilerek tahrip edilmi? Pompeius, Mitridates Krall???n?n egemenli?ine son vererek topraklar?n? Bithynia bölgesiyle birle?tirerek Bithynia-Mitridates Eyaletini olu?turmu? Amasya ve civar? Roma egemenli?i alt?na girmi?tir.
Mitridates Eupator’un o?lu olan K?r?m Kral? II. Pharnakes, Roma ?mparatorlu?u içerisinde ya?anan iç sava?lar nedeniyle Mitridates Krall???n?n eski topraklar?n? bir süre geri almay? ba?arm??, fakat M.Ö. 47 y?l?nda Zela (Zile) yak?nlar?nda Caesar (Sezar) komutas?ndaki Roma birlikleriyle yapt??? sava?ta yenilmesi üzerine, Amasya’n?n da içinde bulundu?u topraklar tekrar Roma egemenli?ine geçmi?tir.